1939 yılında Dünya birden ortaya çıkan gizemli Neuroi adlı varlıkların saldırısına uğrar. Saldırıya karşı insanlar bir tür anti-Neuroi silahı olan Striker Unit'i kurarlar. Havada, karada ve suda savaşma imkânı sağlayan, vücutlarına takılan silahları kullanabilmek için Dünya'nın dört bir yanından genç bayan büyücüler toplanarak 501. Joint Fighter Wing'i, ya da daha yaygın adıyla Strike Witches'i oluştururlar.